ヒスタミンｈ３受容体関連障害の治療において有用なヒスタミンｈ３受容体の調節剤

专利摘要:
ヒスタミンＨ３受容体の活性を調節する、式（Ｉａ）のアミド誘導体およびそれらの医薬組成物。本発明の化合物およびその医薬組成物は、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満；日中の過剰な眠気、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、薬からくる副作用としての眠気、作業等の完了に役立つ警戒の維持、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸等の睡眠および覚醒の障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病、疼痛等のヒスタミンＨ３関連障害の治療において有用な方法を対象とする。
公开号:JP2011512355A
申请号:JP2010546800
申请日:2009-02-18
公开日:2011-04-21
发明作者:ビンセント；ジェイ． サントラ，；ユン シャン，；ブライアン；エム． スミス，；グレーム センプル，；マイケル プリー，；ブライアン；ジェイ． ホフィレナ，
申请人:アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド；
IPC主号:C07D401-10

专利说明:

[0001] 本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の活性を調節する式（Ｉａ）の特定の化合物およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満；日中の過剰な眠気、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、薬からくる副作用としての眠気、作業等の完了に役立つ警戒の維持、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸等の睡眠および覚醒の障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病、疼痛等のヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療において有用な方法を対象とする。]
課題を解決するための手段

[0002] 本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0003] ［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない］
から選択される特定のアミド誘導体を包含する。]
[0004] 本発明の一態様は、個体において覚醒を誘発するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0005] 本発明の一態様は、個体においてヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0006] 本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0007] 本発明の一態様は、個体において認知障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0008] 本発明の一態様は、個体においててんかんを治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0009] 本発明の一態様は、個体において睡眠および覚醒の障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0010] 本発明の一態様は、個体においてナルコレプシーを治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0011] 本発明の一態様は、個体において交代勤務睡眠障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0012] 本発明の一態様は、個体において脱力発作を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0013] 本発明の一態様は、個体において時差ボケを治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0014] 本発明の一態様は、個体において睡眠時無呼吸を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0015] 本発明の一態様は、個体において日中の過剰な眠気を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0016] 本発明の一態様は、個体において注意欠陥多動性障害を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0017] 本発明の一態様は、個体において統合失調症を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0018] 本発明の一態様は、個体において疼痛を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0019] 本発明の一態様は、覚醒を誘発するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0020] 本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0021] 本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択される障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0022] 本発明の一態様は、認知障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0023] 本発明の一態様は、てんかんの治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0024] 本発明の一態様は、睡眠および覚醒の障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0025] 本発明の一態様は、ナルコレプシーの治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0026] 本発明の一態様は、交代勤務睡眠障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0027] 本発明の一態様は、脱力発作の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0028] 本発明の一態様は、時差ボケの治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0029] 本発明の一態様は、睡眠時無呼吸の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0030] 本発明の一態様は、日中の過剰な眠気の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0031] 本発明の一態様は、注意欠陥多動性障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0032] 本発明の一態様は、統合失調症の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0033] 本発明の一態様は、疼痛の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。]
[0034] 本発明の一態様は、療法によるヒトまたは動物体の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0035] 本発明の一態様は、覚醒を誘発するための方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0036] 本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0037] 本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0038] 本発明の一態様は、認知障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0039] 本発明の一態様は、てんかんの治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0040] 本発明の一態様は、睡眠および覚醒の障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0041] 本発明の一態様は、ナルコレプシーの治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0042] 本発明の一態様は、交代勤務睡眠障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0043] 本発明の一態様は、脱力発作の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0044] 本発明の一態様は、時差ボケの治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0045] 本発明の一態様は、睡眠時無呼吸の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0046] 本発明の一態様は、日中の過剰な眠気の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0047] 本発明の一態様は、注意欠陥多動性障害の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0048] 本発明の一態様は、統合失調症の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0049] 本発明の一態様は、疼痛の治療方法にて使用するための、本発明の化合物に関する。]
[0050] 本発明の一態様は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを混和することを含む、組成物を調製するための化合物に関する。]
[0051] 本発明の一態様は、本発明の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。]
[0052] 本発明の一態様は、個体において覚醒を誘発する方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0053] 本発明の一態様は、個体においてヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0054] 本発明の一態様は、個体において認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0055] 本発明の一態様は、個体において認知障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0056] 本発明の一態様は、個体においててんかんを治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0057] 本発明の一態様は、個体において睡眠および覚醒の障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0058] 本発明の一態様は、個体においてナルコレプシーを治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0059] 本発明の一態様は、個体において交代勤務睡眠障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0060] 本発明の一態様は、個体において脱力発作を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0061] 本発明の一態様は、個体において時差ボケを治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0062] 本発明の一態様は、個体において睡眠時無呼吸を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0063] 本発明の一態様は、個体において日中の過剰な眠気を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0064] 本発明の一態様は、個体において注意欠陥多動性障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0065] 本発明の一態様は、個体において統合失調症を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0066] 本発明の一態様は、個体において疼痛を治療するための方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の、本発明の結晶形態またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。]
[0067] 覚醒を誘発するための薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0068] ヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0069] 認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択される障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0070] 認知障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0071] てんかんの治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0072] 睡眠および覚醒の障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0073] ナルコレプシーの治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0074] 交代勤務睡眠障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0075] 脱力発作の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0076] 時差ボケの治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0077] 睡眠時無呼吸の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0078] 日中の過剰な眠気の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0079] 注意欠陥多動性障害の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0080] 統合失調症の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0081] 疼痛の治療用の薬剤の製造における、本発明の結晶形態の使用。]
[0082] 療法によるヒトまたは動物体の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0083] 覚醒を誘発するための方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0084] ヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0085] 認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0086] 認知障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0087] てんかんの治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0088] 睡眠および覚醒の障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0089] ナルコレプシーの治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0090] 交代勤務睡眠障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0091] 脱力発作の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0092] 時差ボケの治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0093] 睡眠時無呼吸の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0094] 日中の過剰な眠気の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0095] 注意欠陥多動性障害の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0096] 統合失調症の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0097] 疼痛の治療方法にて使用するための、本発明の結晶形態。]
[0098] 本発明の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。]
[0099] 本明細書において開示されている発明のこれらおよび他の態様を、特許開示が進むにつれてさらに詳細に説明する。]
図面の簡単な説明

[0100] 図１は、本発明の化合物を調製するための一般的方法を示す。最初に、アリールボロン酸および環状アミン誘導体をパラジウム触媒の存在下でカップリングさせる。第二級アミノ基を、ＰＳ−カルボジイミドの存在下、酸塩化物またはカルボン酸のいずれかでアシル化する。
図２は、本発明の化合物を調製するための第二の一般的方法を示す。最初に、アリールボロン酸およびＢｏｃ保護環状アミン誘導体をパラジウム触媒の存在下でカップリングさせる。Ｂｏｃ基を酸加水分解によって除去し、次いで、第二級アミノ基を、ＰＳ−カルボジイミドの存在下、酸塩化物またはカルボン酸のいずれかでアシル化する。
図３は、本発明の化合物の代替調製を示す。最初に、環状アミンを２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンでアシル化して、対応する２−ヒドロキシアセチル誘導体を形成する。これをボロン酸エステルに変換し、次いで、パラジウム触媒の存在下でハロゲン化アリールまたはトリフレートとカップリングさせる。
図４は、本発明の化合物の調製において有用なフルオロ置換アリールトリフレート中間体を調製するための方法を示す。
図５は、本発明の化合物の調製において有用なクロロ置換アリールトリフレート中間体を調製するための方法を示す。
図６は、本発明の化合物を調製するための一般的方法を示す。最初に、環状アミンをＨＯＢｔおよびＥＤＣの存在下で酸塩化物またはカルボン酸との反応によってアシル化する。次に、得られたアミドをパラジウム触媒の存在下でボロン酸誘導体とカップリングさせて、式（Ｉａ）の化合物を得る。
図７は、イソインドリン誘導体である本発明の化合物を調製するための方法を示す。最初に、ハロゲンで置換されたイソインドリン−１，３−ジオン誘導体を還元して、対応するイソインドリンを得る。イソインドリンをパラジウム触媒の存在下でボロン酸とカップリングさせ、次いで、第二級アミンを酸塩化物またはカルボン酸のいずれかおよびカップリング剤との反応によってアシル化する。
図８は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体である本発明の化合物を調製するための方法を示す。３−メトキシベンズアルデヒド誘導体から出発し、ニトロメタンとの反応、続いて還元により、対応する２−アミノエチル中間体を得る。代替として、２−アミノエチル中間体は、２−（３−メトキシフェニル）アセトニトリル誘導体の還元によって直接的に調製できる。次に、ホルムアルデヒドでの処理によって環化を達成し、環状アミンを酸塩化物でアシル化する。メトキシ基を、三臭化ホウ素、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物での処理によってトリフルオロメタンスルホニル基に変換し、最後に、パラジウム触媒の存在下でボロン酸誘導体とカップリングさせて、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分を含有する式（Ｉａ）の化合物を得る。
図９は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体である本発明の化合物を調製するための別の方法を示す。２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン誘導体から出発し、アミンをカルバメートに変換し、ポリリン酸で環化する。鈴木カップリング、アミドの還元および第二級アミンのアシル化により、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部分を含有する式（Ｉａ）の化合物を得る。
図１０は、本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製するための２つの一般的方法を示す。第一の方法は、２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン誘導体からの、酸塩化物との反応、続いて還元による本発明の化合物の合成において有用な置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製について記載している。第二の方法は、１−メトキシ−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン誘導体からの、アルキルリチウムでの処理、続いて還元による本発明の化合物の合成において有用な置換２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン誘導体の調製について記載している。
図１１は、本発明の化合物の調製において有用なアリールボロン酸誘導体の合成を示す。最初に、ハロアリールエタノール誘導体をメシレートに変換し、その後、第二級アミンとカップリングさせる。ハロゲンを、塩基の存在下、ホウ酸トリイソプロピルでの処理によってボロン酸に変換する。
図１２は、本発明の化合物の調製において有用なトリフルオロメタンスルホン酸アリール誘導体の合成を示す。最初に、メトキシフェニル酢酸誘導体を還元し、メシレートに変換し、次いで、第二級アミンをカップリングさせる。メトキシ基を、三臭化ホウ素、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物での処理によって、アルコールを経由してトリフルオロメタンスルホネートに変換する。
図１３は、本発明の特定の化合物の代替合成を示す。最初に、環状アミンを２−クロロ−２−オキソエチルアセテートと反応させてアミドを得、次いで、これをＴＢＤＭＳ保護２−ヒドロキシエチル基を有するアリールボロン酸とカップリングさせる。反応を同時進行のエステル加水分解および脱シリル化に進めてジオールを得、これを塩基で処理することによりアミドを変換してアミンに戻し、次いで、ＴＢＤＭＳクロリドを使用してアルコールを再度保護する。２−クロロ−２−オキソエチルアセテートと再度反応させることにより、アミンを変換してアミドに戻す。次に、ＴＢＤＭＳ基を酸で加水分解し、得られたアルコールをトシル化する。第二級アミンとの反応、続いてエステルの酸加水分解により、２−ヒドロキシアセトアミド基を含有する式（Ｉａ）の化合物を得る。
図１４は、結晶形態の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩を含有する試料の粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｌｕｓ粉末Ｘ線回折計、５．０〜４０．０°２θ）を描写する。
図１５は、結晶形態の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ１０００、約２５〜約２５０℃、１０℃／分）を描写する。図１５は、結晶形態の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（オープンセルのＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５０００、１０℃／分）も描写する。
図１６は、結晶形態の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩の動的蒸気収着（ＤＶＳ）走査（ＶＴＩ動的蒸気収着分析器）を描写する。] 図１ 図１０ 図１１ 図１２ 図１３ 図１４ 図１５ 図１６ 図２ 図３
[0101] 定義
明瞭さと一貫性のために、本特許文献全体にわたって下記の定義を使用する。]
[0102] 用語「アゴニスト」は、ヒスタミンＨ３受容体等の受容体と相互作用してそれを活性化し、該受容体の生理学的または薬理学的応答特性を開始する部分を意味するように意図されている。例えば、部分が受容体との結合時に細胞内応答を活性化する場合、または膜とのＧＴＰ結合を増強する場合である。]
[0103] 用語「アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位にある受容体（例えば、内因性リガンド）と競合的に結合するが、活性型の受容体によって開始される細胞内応答を活性化しない部分を意味するように意図されており、それにより、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる。アンタゴニストは、アゴニストも部分的アゴニストも存在しない場合、ベースライン細胞内応答を減少させない。]
[0104] 用語「接触させるまたは接触させること」は、インビトロ系かインビボ系かにかかわらず、示された部分を一緒に結合することを意味するように意図されている。故に、ヒスタミンＨ３受容体を本発明の化合物と「接触させること」は、ヒスタミンＨ３受容体を有する個体、好ましくはヒトへの本発明の化合物の投与、および、例えば、細胞を含有する試料またはヒスタミンＨ３受容体を含有する、より精製された調製物に本発明の化合物を導入することを含む。]
[0105] 用語「水和物」は、本明細書において使用される場合、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。]
[0106] 用語「治療を必要とする」および治療に言及する場合の用語「それを必要とする」は、介護者（例えば、ヒトの場合には、医師、看護師、ナースプラクティショナー等；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合には獣医）によって為される、個体または動物が治療を必要とする、または治療から利益を受けるであろうという判断を意味するために同義で使用される。この判断は、介護者の専門知識の領域内であるが、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態または障害の結果として個体または動物が病気である、または病気になるであろうという知識を含む様々な要因に基づいて為される。したがって、本発明の化合物は、保護的または予防的様式で使用され得、または本発明の化合物は、疾患、状態もしくは障害を緩和し、阻害し、もしくは寛解するために使用され得る。]
[0107] 用語「個体」は、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを意味するように意図されている。]
[0108] 用語「逆アゴニスト」は、内因性形態の受容体または構成的に活性化された形態の受容体と結合し、活性型の受容体によって開始されるベースライン細胞内応答を、アゴニストも部分的アゴニストも存在しない場合に観察される活性の正常な基準レベルを下回るように阻害するか、または膜とのＧＴＰ結合を低下させる部分を意味するように意図されている。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、逆アゴニストの存在下で、逆アゴニストが存在しない場合のベースライン応答と比較して、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。]
[0109] 用語「調節する」または「調節すること」は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果における増減を意味するように意図されている。]
[0110] 用語「医薬組成物」は、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むがこれらに限定されない、少なくとも１種の活性成分を含む組成物を意味するように意図されており、それにより、該組成物は、哺乳動物（例えばヒトであるがこれに限定されない）における特定の効果的な結果の調査に適用できる。当業者であれば、活性成分が所望の効果的な結果を有するかを技術者の要求に基づいて決定するのに適した技術を理解し認めるであろう。]
[0111] 用語「溶媒和物」は、本明細書において使用される場合、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒和物は、非毒性かつ／または微量でのヒトへの投与に適した揮発物である。]
[0112] 用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医もしくは介護者が、または個体が求める、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または薬効応答を惹起する活性化合物または医薬品の量を意味するように意図されており、該応答は、下記のうちの１つまたは複数を含む：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害にかかりやすいが、疾患の病状または徴候を未だ経験しても見せてもいない個体において、疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病状または徴候を経験している、または見せている個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または徴候のさらなる発症を阻止すること）、ならびに
（３）疾患を寛解すること；例えば、疾患、状態または障害の病状または徴候を経験している、または見せている個体において、疾患、状態または障害を寛解すること（すなわち、病状および／または徴候を回復に転じさせること）。]
[0113] 化学基、部分またはラジカル
用語「Ｃ１〜Ｃ４アシル」は、カルボニル基の炭素に結合したＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを意味するように意図されており、ここで、アルキルの定義は、本明細書において記載されているのと同じ定義を有し、いくつかの例は、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわちピバロイル）、ｎ−ペンタノイル等を含むがこれらに限定されない。]
[0114] 用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書において定義されている通りのＣ１〜Ｃ６アルキルラジカルを意味するように意図されており、いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等を含む。]
[0115] 用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを意味するように意図されている。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素である。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素である。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素である。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。いくつかの実施形態は、１個の炭素である。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。]
[0116] 用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを意味するように意図されている。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素である。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。いくつかの実施形態は、１個の炭素である。Ｃ１〜Ｃ４アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。]
[0117] 用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を意味するように意図されている。]
[0118] 用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含有する芳香環ラジカルを意味するように意図されている。例は、フェニルおよびナフチルを含む。]
[0119] 用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素を含有する飽和環ラジカルを意味するように意図されている。いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含有し、いくつかの実施形態は、５〜６個の炭素を含有し、いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含有する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。]
[0120] 用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味するように意図されている。]
[0121] 用語「ヘテロアリール」は、単一の環、２個の縮合環または３個の縮合環であってよい５〜１４個の芳香環原子を含有する芳香環系を意味するように意図されており、ここで、少なくとも１個の芳香環原子は、例えば、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子であり、ここで、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されていてよい。いくつかの実施形態は、５〜６個の環原子、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニル等を含有する。いくつかの実施形態は、８〜１４個の環原子、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびイソベンゾフラン等を含有する。]
[0122] 用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子を含有する非芳香族単環式環を意味するように意図されており、ここで、少なくとも１個の環原子は、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮＨからなる群から選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子または置換ヘテロ原子であり、ここで、Ｎは、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されている。いくつかの実施形態において、環炭素原子は、オキソで場合によって置換され、故にカルボニル基を形成している。いくつかの実施形態において、複素環式基は、３、４、５、６または７員環である。複素環式基の例は、アジリジン−２−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペリジン（piperzin）−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イル等を含むがこれらに限定されない。複素環式基は、別段の指定がない限り、それぞれの式によって許される通りの任意の利用可能な環炭素でのみ結合できることが理解される。]
[0123] 用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを意味するように意図されている。]
[0124] 本発明の化合物
本発明の一態様は、式（Ｉａ）に示されている通りの特定の化合物：]
[0125] ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｖ、ｍおよびｎは、本明細書において上記および下記で記載されているのと同じ定義を有する］
に関する。]
[0126] 明瞭にするために別個の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特色は、単一の実施形態において組合せて提供される場合もあることが認められる。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の種々の特色は、別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供される場合もある。本明細書において記載されている一般的な化学式、例えば、Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｇ、Ｉｉ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｏ、Ｉｑ、Ｉｓ、ＩｕおよびＩｗ中に含有される変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｖ、ｍおよびｎ）によって表される化学基に関係する実施形態のすべての組合せは、そのような組合せが安定化合物（すなわち、単離し、特徴付けし、かつ生物活性を試験することができる化合物）をもたらす化合物を包含する限りは、ありとあらゆる組合せが個々に明示的に列挙されているかの如く、本発明によって具体的に包含される。加えて、そのような変数を記載した実施形態において挙げられている化学基のすべてのサブコンビネーションならびに本明細書において記載されている使用および医学的適応のすべてのサブコンビネーションも、ありとあらゆる化学基のサブコンビネーションならびに使用および医学的適応のサブコンビネーションが個々にかつ明示的に列挙されているかの如く、本発明によって具体的に包含される。]
[0127] 本明細書において使用される場合、「置換されている」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が、非水素置換基または基によって置き換えられていることを示し、該非水素置換基または基は、一価または二価であってよい。置換基または基が二価である場合、この基は別の置換基または基でさらに置換されていることが理解される。本明細書において化学基が「置換されている」場合、該基は最大すべての原子価の置換を有し得、例えば、メチル基は、１、２または３個の置換基によって置換されていてよく、メチレン基は、１または２個の置換基によって置換されていてよく、フェニル基は、１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてよく、ナフチル基は、１、２、３、４、５、６または７個の置換基によって置換されていてよい等である。同様に、「１個または複数の置換基で置換されている」は、１個の置換基から基によって物理的に許される最大合計数の置換基による基の置換を指す。さらに、基が複数の基で置換されている場合、それらの基は同一であってもよく、または異なっていてもよい。]
[0128] 本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体等の互変異性形態も含み得る。互変異性形態は、平衡しているか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定されていてよい。種々の互変異性形態が本発明の化合物の範囲内にあることが理解される。]
[0129] 本発明の化合物は、中間体および／または最終化合物中で発生する原子のすべての同位体も含み得る。同位体は、同じ原子数を有するが質量数は異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。]
[0130] 式（Ｉａ）およびそれに関連する式の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有し得、したがって、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体として存在し得ることが理解され認められる。本発明は、すべてのそのような鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびラセミ体を含むがこれに限定されないそれらの混合物にまでわたり、それらを包含するものと理解される。式（Ｉａ）および本開示全体にわたって使用されている式の化合物は、別段の記述または図示がない限り、すべての個々の鏡像異性体およびそれらの混合物を表すように意図されていることが理解される。]
[0131] 基Ｒ１：
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。]
[0132] いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。]
[0133] いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。]
[0134] いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。]
[0135] いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。]
[0136] いくつかの実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。]
[0137] 基Ｒ２：
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨまたはハロゲンである。]
[0138] いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。]
[0139] いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。]
[0140] いくつかの実施形態において、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。]
[0141] いくつかの実施形態において、Ｒ２はフルオロである。]
[0142] いくつかの実施形態において、Ｒ２はクロロである。]
[0143] いくつかの実施形態において、Ｒ２はブロモである。]
[0144] いくつかの実施形態において、Ｒ２はヨードである。]
[0145] 基Ｒ３およびＲ４：
いくつかの実施形態において、Ｒ３がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨである。]
[0146] いくつかの実施形態において、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、かつＲ４がＨである。]
[0147] いくつかの実施形態において、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４がＨである。]
[0148] いくつかの実施形態において、Ｒ３がエチルであり、かつＲ４がＨである。]
[0149] いくつかの実施形態において、Ｒ３がイソプロピルであり、かつＲ４がＨである。]
[0150] いくつかの実施形態において、Ｒ３がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨである。]
[0151] いくつかの実施形態において、Ｒ３がシクロプロピルであり、かつＲ４がＨである。]
[0152] いくつかの実施形態において、Ｒ３がシクロブチルであり、かつＲ４がＨである。]
[0153] いくつかの実施形態において、Ｒ３がシクロペンチルであり、かつＲ４がＨである。]
[0154] いくつかの実施形態において、Ｒ３がシクロヘキシルであり、かつＲ４がＨである。]
[0155] いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。]
[0156] いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合した原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。]
[0157] いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合した原子と一緒になって、シクロブチルを形成する。]
[0158] いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合した原子と一緒になって、シクロペンチルを形成する。]
[0159] いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合した原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成する。]
[0160] いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、ともにＨである。]
[0161] 基Ｒ５：
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。]
[0162] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。]
[0163] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、そのそれぞれは、メトキシ、フルオロ、テトラヒドロピラニルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。]
[0164] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２—ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される。]
[0165] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２—ヒドロキシピリジン−４−イル、６—ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される。]
[0166] いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。]
[0167] いくつかの実施形態において、Ｒ５はメチルである。]
[0168] いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ３〜Ｃ６アルキルである。]
[0169] いくつかの実施形態において、Ｒ５はシクロプロピルである。]
[0170] いくつかの実施形態において、Ｒ５はヘテロシクリルである。]
[0171] いくつかの実施形態において、Ｒ５はテトラヒドロピラン−４−イルである。]
[0172] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。]
[0173] いくつかの実施形態において、Ｒ５はメトキシメチルである。]
[0174] いくつかの実施形態において、Ｒ５は２−メトキシエチルである。]
[0175] いくつかの実施形態において、Ｒ５は３−メトキシプロピルである。]
[0176] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。]
[0177] いくつかの実施形態において、Ｒ５はヒドロキシメチルである。]
[0178] いくつかの実施形態において、Ｒ５は２−ヒドロキシエチルである。]
[0179] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ヘテロシクリルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。]
[0180] いくつかの実施形態において、Ｒ５はテトラヒドロピラン−４−イルメチルである。]
[0181] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンで場合によって置換されているＣ3〜Ｃ６シクロアルキルである。]
[0182] いくつかの実施形態において、Ｒ５は２，２−ジフルオロシクロプロピルである。]
[0183] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されているアリールである。]
[0184] いくつかの実施形態において、Ｒ５は４−メトキシフェニルである。]
[0185] いくつかの実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールである。]
[0186] いくつかの実施形態において、Ｒ５はピリジン−２−イルである。]
[0187] いくつかの実施形態において、Ｒ５はピリジン−３−イルである。]
[0188] いくつかの実施形態において、Ｒ５はピリジン−４−イルである。]
[0189] いくつかの実施形態において、Ｒ５はピリミジン−５−イルである。]
[0190] いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシルで場合によって置換されているヘテロアリールである。]
[0191] いくつかの実施形態において、Ｒ５は６−ヒドロキシピリジン−３−イルである。]
[0192] いくつかの実施形態において、Ｒ５は２−ヒドロキシピリジン−４−イルである。]
[0193] いくつかの実施形態において、Ｒ５は６−ヒドロキシピリジン−２−イルである。]
[0194] いくつかの実施形態において、Ｒ５は６−メトキシピリジン−３−イルである。]
[0195] 基Ｒ６：
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される。]
[0196] いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される。]
[0197] いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヒドロキシルから選択される。]
[0198] いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。]
[0199] いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。]
[0200] いくつかの実施形態において、Ｒ６はメトキシである。]
[0201] いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。]
[0202] いくつかの実施形態において、Ｒ６はメチルである。]
[0203] いくつかの実施形態において、Ｒ６はアミノである。]
[0204] いくつかの実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。]
[0205] いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロである。]
[0206] いくつかの実施形態において、Ｒ６はクロロである。]
[0207] いくつかの実施形態において、Ｒ６はブロモである。]
[0208] いくつかの実施形態において、Ｒ６はヘテロシクリルである。]
[0209] いくつかの実施形態において、Ｒ６はヒドロキシルである。]
[0210] 基Ｒ７：
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される。]
[0211] いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される。]
[0212] いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヒドロキシルから選択される。]
[0213] いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。]
[0214] いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ７アルコキシである。]
[0215] いくつかの実施形態において、Ｒ７はメトキシである。]
[0216] いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ７アルキルである。]
[0217] いくつかの実施形態において、Ｒ７はメチルである。]
[0218] いくつかの実施形態において、Ｒ７はアミノである。]
[0219] いくつかの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。]
[0220] いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロである。]
[0221] いくつかの実施形態において、Ｒ７はクロロである。]
[0222] いくつかの実施形態において、Ｒ７はブロモである。]
[0223] いくつかの実施形態において、Ｒ７はヘテロシクリルである。]
[0224] いくつかの実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。]
[0225] 基Ｒ８：
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される。]
[0226] いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される。]
[0227] いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヒドロキシルから選択される。]
[0228] いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。]
[0229] いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１〜Ｃ８アルコキシである。]
[0230] いくつかの実施形態において、Ｒ８はメトキシである。]
[0231] いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１〜Ｃ８アルキルである。]
[0232] いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルである。]
[0233] いくつかの実施形態において、Ｒ８はアミノである。]
[0234] いくつかの実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。]
[0235] いくつかの実施形態において、Ｒ８はフルオロである。]
[0236] いくつかの実施形態において、Ｒ８はクロロである。]
[0237] いくつかの実施形態において、Ｒ８はブロモである。]
[0238] いくつかの実施形態において、Ｒ８はヘテロシクリルである。]
[0239] いくつかの実施形態において、Ｒ８はヒドロキシルである。]
[0240] 基Ｖ：
いくつかの実施形態において、ＶはＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない。]
[0241] いくつかの実施形態において、ＶはＣＨ２である。]
[0242] いくつかの実施形態において、ＶはＯである。]
[0243] いくつかの実施形態において、Ｖは存在しない。]
[0244] 変数ｍ：
いくつかの実施形態において、mは０または１である。]
[0245] いくつかの実施形態において、mは０である。]
[0246] いくつかの実施形態において、mは１である。]
[0247] 変数ｎ：
いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。]
[0248] いくつかの実施形態において、ｎは１である。]
[0249] いくつかの実施形態において、ｎは２である。]
[0250] 本発明の特定の組合せ
いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される。]
[0251] いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびブロモからそれぞれ独立に選択される。]
[0252] いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される。]
[0253] いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、すべてＨである。]
[0254] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0255] ［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、かつ
Ｖは、ＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない］
に関する。]
[0256] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0257] ［式中、
Ｒ１はＨまたはメチルであり、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択され、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、かつ
Ｖは、ＣＨ２または存在しない］
に関する。]
[0258] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0259] ［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
ｍは０または１であり、かつ
ｎは１または２である］
に関する。]
[0260] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0261] ［式中、
Ｒ１はＨまたはメチルであり、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択され、
ｍは０または１であり、かつ
ｎは１または２である］
に関する。]
[0262] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0263] ［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
ｍは０または１であり、かつ
ｎは１または２である］
に関する。]
[0264] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0265] ［式中、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択され、
ｍは０または１であり、かつ
ｎは１または２である］
に関する。]
[0266] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0267] ［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。]
[0268] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0269] ［式中、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］
に関する。]
[0270] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0271] ［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。]
[0272] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0273] ［式中、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］
に関する。]
[0274] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0275] ［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。]
[0276] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0277] ［式中、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］
に関する。]
[0278] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｏ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0279] ［式中、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。]
[0280] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｏ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0281] ［式中、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６—ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される］
に関する。]
[0282] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｑ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0283] ［式中、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。]
[0284] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｑ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0285] ［式中、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６—ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される］
に関する。]
[0286] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｓ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0287] ［式中、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。]
[0288] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｓ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0289] ［式中、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６—ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される］
に関する。]
[0290] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｕ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0291] ［式中、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］
に関する。]
[0292] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｕ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0293] ［式中、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、かつ
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６—ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される］
に関する。]
[0294] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｗ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0295] ［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ１０がＨであるか、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、かつ
Ｖは、ＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない］
に関する。]
[0296] 本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｗ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：]
[0297] ［式中、
Ｒ１はＨまたはメチルであり、
Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３はＨまたはメチルであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６—ヒドロキシピリジン−２−イル、６−メトキシピリジン−３−イルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９はＨまたはメチルであり、
Ｒ１０はＨであり、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、かつ
Ｖは、ＣＨ２または存在しない］
に関する。]
[0298] 本発明のいくつかの実施形態には、下記の群から選択される１種または複数の化合物のすべての組合せが含まれる：
３−メトキシ−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
シクロプロピル（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
シクロプロピル（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
３−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
シクロプロピル（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）メタノン；
３−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）プロパン−１−オン；
（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（４−メトキシフェニル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン；
（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；
（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン；
３−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
４−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）ブタン−１−オン；
（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；
２−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
４−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン；
（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；および
１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン。]
[0299] 本発明のいくつかの実施形態には、この文章の直前の化合物の群および下記の群を含む化合物の合わせた群から選択される１種または複数の化合物のすべての組合せが含まれる：
１−（１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；
３−メトキシ−１−（１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
シクロプロピル（１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）メタノン；
（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン；
（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；
（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
（６−メトキシピリジン−３−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；
２−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エタノン；
１−（９−フルオロ−１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
１−（９−クロロ−１−メチル−７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
１−（５−クロロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（５−フルオロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−ヒドロキシ−１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−メチル−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−メトキシ−１−メチル−８−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−メトキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−ヒドロキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（１−メチル−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
１−（７−フルオロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−メチル−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
１−（６−（３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；および
１−（６−（２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン。]
[0300] 本発明のいくつかの実施形態には、表Ａおよび表Ｂに示す下記の群から選択される１種または複数の化合物のすべての組合せが含まれる。]
[0301] ]
[0302] ]
[0303] ]
[0304] ]
[0305] ]
[0306] ]
[0307] ]
[0308] ]
[0309] ]
[0310] 加えて、本発明の個々の化合物および化学属、例えば、そのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む表Ａおよび表Ｂに見られる化合物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物および特に水和物をすべて包含する。]
[0311] 本発明の式（Ｉａ）の化合物は、当業者によって使用される関連する既刊文献の手順に従って調製できる。これらの反応のための例示的な試薬および手順を、実用的な実施例において以下に定める。保護および脱保護は、当技術分野において一般に公知の手順によって行われ得る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Greene, T. W.およびWuts, P. G. M.、Protecting Groups in Organic Synthesis、第３版、１９９９年［Wiley］を参照）。]
[0312] 本発明は、本明細書において開示されている各化合物および一般式の、各ジアステレオ異性体、各鏡像異性体およびそれらの混合物を、それらが各キラル炭素についての特定の立体化学指定とともにそれぞれ個々に開示されているかの如く包含することが理解される。個々の異性体の分離（キラルＨＰＬＣ、ジアステレオ異性体混合物の再結晶等によるもの等）または個々の異性体の選択的合成（鏡像異性選択的合成等によるもの等）は、当業者に周知である種々の方法の応用によって遂行される。]
[0313] 適応ならびに予防および／または治療の方法
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４と称される４つの異なるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してその生理的効果を発揮する。ヒスタミンＨ３受容体は、１９８３年に最初に同定され、このとき、Ｈ３受容体は、ヒスタミンの合成および放出の両方を制御する自己受容体として作用することが分かった（Arrangら、Nature、１９８３年、３０２巻、８３２〜７頁を参照）。少なくとも４種のヒトおよび３種のラットスプライス変異が、薬理学的アッセイにおいて機能活性を証明されている（Passaniら、Trendsin Pharmacol. Sci.、２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）。ラットおよびヒトのヒスタミンＨ３受容体は、構成的活性も示し、これは、リガンドが存在しない場合でも該受容体がシグナルを伝達し得ることを意味する。ヒスタミンＨ３受容体は、セロトニン、アセチルコリン、ドーパミンおよびノルアドレナリンを含むいくつかの他の伝達物質の放出を調節するヘテロ受容体（heteroceptor）としても機能する（Brownら、Prog. Neurobiol、２００１年、６３巻、６３７〜６７２頁を参照）。故に、ヒスタミンＨ３受容体を標的とするリガンドのいくつかの治療的応用があり、ここで、該リガンドは、アンタゴニストまたは逆アゴニストのいずれかとして機能する（総説は、Leursら、Nat. Rev. Drug. Discov.、２００５年、４巻、１０７〜１２０頁、Passaniら、Trends Pharmacol. Sci.、２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁を参照）。]
[0314] したがって、前臨床研究は、本発明の化合物等、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを用いる治療に適用できるいくつかの適応を同定した。本明細書において開示されている化合物は、数種の疾患および障害の治療および／または予防において、ならびにその症状の寛解において有用であると見られている。これらの化合物は、単独で、または疾患および障害の治療および／もしくは予防用の他の化合物と組み合わせて使用され得る。これらの疾患および障害は、下記を含むがこれに限定されない。]
[0315] ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、覚醒を増大させることが示されている（例えば、Lin J. S.ら、Brain Research、１９９０年、５２３巻、３２５〜３３０頁）。この効果は、Ｈ３受容体アンタゴニストが睡眠および覚醒の障害に有用となり得ることを実証している（Parmentierら、J. Neurosci.、２００２年、２２巻、７６９５〜７７１１頁、Ligneauら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９８年、２８７巻、６５８〜６６６頁）。例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、異なる病態に関連する傾眠症候群、例えば、睡眠時無呼吸およびパーキンソン病、または生活様式に関連する状況、例えば、夜間の仕事、過労もしくは時差ボケの結果としての睡眠不足からくる日中の傾眠を治療するために使用され得る（Passaniら、TrendsPharmacol. Sci.、２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁を参照）。傾眠は、その高い発生率（一般人口の１９〜３７％）ならびに労働災害および交通事故を引き起こすリスクのために、公衆衛生の主要問題の１つである。]
[0316] 睡眠時無呼吸（sleep apnea）（代替として睡眠時無呼吸（sleep apnoea））は、睡眠中の呼吸の短い中断を特徴とする、一般的な睡眠障害である。無呼吸と呼ばれるこれらのエピソードは、１０秒以上持続し、夜通し繰り返し発生する。睡眠時無呼吸を患っている人々は、息をしようともがいて部分的に目覚めるが、朝になると睡眠の妨害に気付いていない場合がある。最も一般的な種類の睡眠時無呼吸は、空気の通路を遮断する喉の奥における軟組織の弛緩によって引き起こされる閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）である。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、呼吸するための脳の正常なシグナルにおける不規則性によって引き起こされる。該障害の顕著な症状は、日中の過剰な眠気である。睡眠時無呼吸のさらなる症状は、浅い睡眠、大きないびき（沈黙期、続いて息切れを伴う）、日中の居眠り、朝の頭痛、集中力低下、苛立ち、物忘れ、気分または行動の変化、体重増加、心拍数の増加、不安神経症および鬱病を含む。]
[0317] ２０年を超える研究および試験にもかかわらず、閉塞性睡眠時無呼吸の公知の薬物ベースの治療はわずかである。メチルキサンチンのテオフィリン（カフェインと化学的に類似している）の経口投与は、無呼吸のエピソードの数を低減させることができるが、心悸亢進および不眠症等の副作用も生成し得る。テオフィリンは、ＯＳＡを患っている成人においては概して無効であるが、ＣＳＡ、ならびに無呼吸を患っている乳児および小児を治療するために時折使用される。２００３年および２００４年において、いくつかの神経刺激薬物、特にミルタザピンを含む現世代の抗鬱薬が、閉塞性睡眠時無呼吸の罹患率を低減させると報告された。他の治療ではＯＳＡが完全に治療されない場合、患者の日中の眠気または傾眠を治療するための薬物が時折処方される。これらの薬物は、アンフェタミン等の興奮薬から現代の抗ナルコレプシー薬まで多岐にわたる。薬物モダフィニルは、２００４年以降、この役割での使用が増加している。]
[0318] 加えて、例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、ナルコレプシーを治療するために使用され得る（Tedfordら、Soc. Neurosci. Abstr.、１９９９年、２５巻、４６０．３頁）。ナルコレプシーは、ほとんどの場合、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、睡眠のエピソード、およびレムつまり急速眼球運動睡眠の障害を特徴とする神経学的状態である。ナルコレプシーの主な特徴は、十分な夜間の睡眠の後であっても起こる抗し難い日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）である。ナルコレプシーを患っている人は、多くの場合、不適切な時間および場所で眠気を催したり眠り込んだりしやすい。加えて、夜間の睡眠は頻繁な目覚めによって寸断され得る。ナルコレプシーの古典的症状は、例えば、若干の衰弱（首もしくは膝の疲れ（limpness）、顔面筋のたるみ、または明瞭に話せないこと等）から完全な身体虚脱まで多岐にわたる、筋機能の喪失の突然のエピソードである脱力発作を含む。エピソードは、笑い、怒り、驚きまたは恐れ等の突然の情動反応によって誘起され得、数秒から数分間持続し得る。ナルコレプシーの別の症状は睡眠麻痺で、これは、目覚めた際に一次的に会話や運動ができないことである。他の症状は、例えば、まどろんでいる間、眠り込んでいる間および／または目覚めている間に発生する、鮮明で多くの場合恐ろしい夢のような経験である入眠時幻覚、ならびに、人が睡眠エピソード中に動作（会話、物を片付けること等）を続ける場合に発生するが目覚めたときにはそのような活動を実施したことを記憶していない、無意識下での行動を含む。日中の眠気、睡眠麻痺および入眠時幻覚は、極度の睡眠不足に悩まされている人々等、ナルコレプシーを患っていない人々においても発生する。脱力発作は、概してナルコレプシーに特有のものであるとみなされる。]
[0319] 現在、ナルコレプシーに利用可能な治療は、症状を治療するが根本原因を治療するわけではない。脱力発作およびレム睡眠時の症状には、抗鬱薬およびレム睡眠を抑制する他の薬物が処方される。眠気は、通常、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）、アンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、メタンフェタミン（Ｄｅｓｏｘｙｎ）、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）等の興奮薬を使用して治療される。使用される他の薬は、コデインおよびセレギリンである。脱力発作は、クロミプラミン、イミプラミンまたはプロトリプチリンを使用して治療されるが、これが必要なのは重症例のみである。薬物ガンマ−ヒドロキシブチレート（ＧＨＢ）（Ｘｙｒｅｍ）は、米国において、ナルコレプシーに関連する脱力発作および日中の過剰な眠気の両方を治療するために食品医薬品局によって承認されている。]
[0320] 興味深いことに、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）は、視床下部のヒスタミン放出を増大させることが最近示された（Ishizukaら、Neurosci. Lett.、２００３年、３３９巻、１４３〜１４６頁）。]
[0321] 加えて、ナルコレプシーの古典的なドーベルマンモデルを非イミダゾール系ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとともに使用する最近の研究は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが脱力発作の数および該発作の持続時間を低減させ得ることを示した（Carruthers、Ann. Meet. Eur. Histamine Res. Soc.、２００４年、抄録３１頁）。]
[0322] 要約すると、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、過眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、時差障害（time zone change disorder）、および日中の過剰な眠気に関連する他の障害（線維筋痛および多発性硬化症等）等、日中の過剰な眠気に関連する状態の治療および／または予防のために使用され得る（Parmentierら、J. Neurosci.、２００２年、２２巻、７６９５〜７７１１頁、Ligneauら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９８年、２８７巻、６５８〜６６６頁）。その他の状態は、交代勤務、医学的障害、精神障害、ナルコレプシー、原発性過眠症等による過剰な眠気を含む。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、交代勤務者、睡眠不足、麻酔後のふらつき、薬からくる副作用としての眠気、軍事使用等における覚醒または警戒を促進するためにも時々使用され得る。]
[0323] 加えて、覚醒は、注意、学習および記憶を含む数種の脳機能の必須条件であり、環境的負荷に応答して適切な行動をするために必要とされる。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、種々の動物モデルにおいて認知能力を改善することが示されている（HancockおよびFox、Milestones in Drug Therapy、Buccafusco編、２００３年）。これらの化合物は、認知促進剤（pro-cognitive agent）として使用され得、警戒を増大させることができる。したがって、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、例えばアルツハイマー病および他の認知症のような、警戒、注意および記憶が正常に機能しない、老化または変性障害において使用され得る。]
[0324] 神経変性障害であるアルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因である。アルツハイマー病は、神経精神症状および行動変化を伴う進行性の認知力低下によって臨床的に特徴付けられる。最も著しい初期症状は記憶の喪失であり、これは通常、病気の進行とともに徐々に明白になっていく軽微な物忘れとして現れ、古い記憶は相対的に保存されている。障害が進行するにつれて、認知（知性）機能障害は、言語、習熟運動、認識、ならびに意思決定および計画等の脳の前頭葉および側頭葉と密接にかかわる機能の分野にまでわたる。現在のところＡＤの治癒法はないが、とりわけ短期記憶障害に関して症状面での利益を提供する薬物がある。これらの薬物は、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）およびリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤ならびにメマンチン等のＮＭＤＡアンタゴニストを含む。]
[0325] ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、認知障害（Passaniら、TrendsPharmacol. Sci.、２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）、てんかん（Vohoraら、Pharmacol. Biochem. Behav.、２００１年、６８巻、７３５〜７４１頁）、鬱病（Perez-Garciaら、Psychopharmacol.、１９９９年、１４２巻、２１５〜２２０頁）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、（Foxら、Behav. Brain Res.、２００２年、１３１巻、１５１〜６１頁）および統合失調症（Foxら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００５年、３１３巻、１７６〜１９０頁）を治療しまたは予防するために使用され得る。これらの適応について以下で簡潔に記載する。さらなる情報については、Leursら、Nat. Rev. Drug. Discov.、２００５年、４巻、１０７〜１２０頁およびVohora、Investigational Drugs、２００４年、７巻、６６７〜６７３頁）による総説を参照されたい。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、昏睡状態の患者または脳に外傷を負った患者における皮質の活性化を回復させるための新規治療アプローチとしても使用され得る（Passaniら、Trends in Pharmacol. Sci.、２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）。]
[0326] 上述の通り、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、てんかんを治療しまたは予防するために使用され得る。てんかん（多くの場合、発作性障害と称される）は、再発性で理由のない発作を特徴とする慢性の神経学的状態である。それらの活動パターンの観点から、発作は、部分（焦点）または全身のいずれかとして記載され得る。部分発作には脳の限局性部分のみが関与し、一方、全身発作には皮質全体が関与する。多くの異なるてんかん症候群があり、それぞれ、発作の種類、典型的な発病年齢、脳波（ＥＥＧ）所見、治療および予後について、その独自の組合せを提示する。いくつかの一般的な発作症候群は、例えば、乳児けいれん（ウェスト症候群）、小児期欠神てんかんおよび小児期の良性焦点てんかん（良性ローランドてんかん）、若年性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、ならびにレノックス−ガストー症候群を含む。]
[0327] 本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の化合物は、発作を予防し、または発作頻度を低減させる１種または複数の薬物とともに使用され得、これらは、カルバマゼピン（一般的な商標名Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、クロバザム（Ｆｒｉｓｉｕｍ）、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ）、ホスフェニトイン（Ｃｅｒｅｂｙｘ）、フルラゼパム（Ｄａｌｍａｎｅ）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ）、オキシカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、メフェニトイン（Ｍｅｓａｎｔｏｉｎ）、フェノバルビタール（Ｌｕｍｉｎａｌ）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ）、プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ）、バルプロ酸ナトリウム（Ｅｐｉｌｉｍ）、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ）、バルプロ酸セミナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ、Ｃｏｎｖｕｌｅｘ）およびビガバトリン（Ｓａｂｒｉｌ）を含む。その他の薬物は、一般的に、活動性の発作を停止させ、または発作の興奮を中断するために使用され、これらは、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ）を含む。難治性てんかん重積の治療においてのみ使用される薬物は、パラアルデヒド（Ｐａｒａｌ）およびペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）を含む。]
[0328] 上述の通り、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、唯一の治療剤として使用され得るか、または他の作用物質と組み合わせて使用され得る。例えば、Ｖｏｈｏｒａらは、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが抗てんかん抗発作薬物として働き得ることを示しており、かつ、無効用量の公知の抗てんかん薬物と組み合わせた無効用量の該Ｈ３受容体アンタゴニストによる効果も示した（Vohoraら、Pharmacol. Biochem. Behav.、２００１年、６８巻、７３５〜７４１巻）。]
[0329] Perez-Garciaら（Psychopharmacol.、１９９９年、１４２巻、２１５〜２２０頁）は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストおよびアンタゴニストの能力を不安神経症（高架式十字迷路）および鬱病（強制水泳試験）の実験マウスモデルについて試験した。彼らは、該化合物は不安神経症のモデルに対して有意な効果を有さないが、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは鬱病のモデルにおいて有意な用量依存性の効果を有することを見出した。故に、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、抗鬱効果を有し得る。]
[0330] 臨床的鬱病は、個体の日常生活の社会的機能および／または活動に破壊的な影響を与える段階まで進んだ悲しみまたはメランコリーの状態である。臨床的鬱病は、人口の約１６％に対して、その生活における少なくとも１つの出来事に影響を及ぼしている。臨床的鬱病は、現在、米国および他の国々における身体障害の一番の原因であり、世界保健機関によれば、２０２０年までに、世界中で身体障害の（心臓病に次いで）第二の原因になるものと予期されている。]
[0331] 本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の化合物は、鬱病の症状を軽減することができる現在利用可能な薬物の１つまたは複数とともに使用され得る。該薬物は、例えば、Ｎａｒｄｉｌまたはモクロベミド（Ｍａｎｅｒｉｘ）等のモノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）；三環系抗鬱薬；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、エシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ）等のノルエピネフリン再取り込み阻害剤；ならびにベンラファクシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）およびデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）等のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）を含む。]
[0332] 上述の通り、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療しまたは予防するために使用され得る。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版用語修正版によれば、ＡＤＨＤは、小児期、ほとんどの症例では７歳になる前に生じ、発達上不適切なレベルの不注意および／または多動性−衝動性行動を特徴とし、かつ、家族、友人、教育的、職業的、社会的または順応機能等の１つまたは複数の主要な生活活動における機能障害をもたらす、発達障害である。ＡＤＨＤは、成人期に診断される場合もある。]
[0333] ＡＤＨＤを治療するために使用される第一選択薬は、大部分が興奮薬であり、これは、集中、注意および衝動制御を司る脳のエリアを刺激することによって働く。多くの場合に多動性を特徴とする症候群を治療するための興奮薬の使用は、逆説的効果と時折称されるが、興奮薬が脳の阻害および自己組織化機構を活性化して個体がより優れた自己調整を有することが可能になるという点において、真の逆説はない。使用される興奮薬は、例えば、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ、Ｒｉｔａｌｉｎ ＳＲおよびＲｉｔａｌｉｎ ＬＡとして販売されている）、Ｍｅｔａｄａｔｅ、ＭｅｔａｄａｔｅＥＲ、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ、Ｃｏｎｃｅｒｔａ、Ｆｏｃａｌｉｎ、Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲまたはＭｅｔｈｙｌｉｎを含む。興奮薬は、例えば、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ Ｓｐａｎｓｕｌｅｓ、Ａｄｄｅｒａｌｌとして販売されているデキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンおよびレボアンフェタミン塩の混合物を表す商品名であるＡｄｄｅｒａｌｌ ＸＲ等のアンフェタミン、Ｄｅｓｏｘｙｎとして販売されているメタンフェタミン、ブプロピオン、ブランド名Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎで市販されているドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤も含む。ＡＤＨＤを治療するための非興奮薬は、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａとして販売されている）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。ＡＤＨＤのために時折使用される他の薬物は、例えば、ベンズフェタミン、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ／Ａｌｅｒｔｅｃ／モダフィニルおよびクロニジンを含む。最近、ＡＤＨＤの新生仔ラットモデルにおいて、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが少なくともメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）と同程度に有効であることが報告された（HancockおよびFox、Milestones in Drug Therapy、Buccafusco編、２００３年）。本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の化合物は、ＡＤＨＤおよび関連障害を治療するために使用される薬物の１つまたは複数とともに使用され得る。]
[0334] 上述の通り、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、統合失調症を治療しまたは予防するために使用され得る。統合失調症は、現実の知覚または表現における機能障害および重大な社会的または職業的機能不全を特徴とする精神障害について記載する精神科診断である。未治療の統合失調症を経験している人は、典型的には、支離滅裂な思考を実証しており、かつ、妄想または幻聴を経験しているものと特徴付けられる。該障害は主として認知に影響を及ぼすと考えられているが、行動および情動の慢性的問題の一因ともなり得る。統合失調症は、多くの場合、「陽性」および「陰性」症状の観点から記載される。陽性症状は、妄想、幻聴および思考障害を含み、典型的には、精神病の兆候とされる。陰性症状は、普通の習性または能力の喪失または不在であるとみなされることからそのように命名されており、平坦な、鈍いまたは抑制された感情および情動、会話の貧困および動機付けの欠如等の特色を含む。統合失調症のいくつかのモデルは、第三群の思考形式の障害および計画困難、「分裂症候群（disorganization syndrome）」を含む。]
[0335] 統合失調症の第一選択の薬理学的療法は、通常、抗精神病薬の使用である。抗精神病薬物は、精神病の陽性症状からの症状軽減を提供するとだけ考えられている。より新しい非定型抗精神病薬（クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾール等）は、それらの好適な副作用プロフィールにより、通常、より古い定型抗精神病薬（クロルプロマジンおよびハロペリドール等）よりも好ましい。非定型抗精神病薬に付随する錐体外路副作用および遅発性ジスキネジーは従来の抗精神病薬よりも少ないが、このクラスの作用物質のいくつか（特にオランザピンおよびクロザピン）には、体重増加、高血糖症および高トリグリセリド血症等の代謝系の副作用が付随すると思われ、適切な薬物療法を選定する際には考慮しなくてはならない。]
[0336] ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、肥満を治療するために使用され得る（Hancock、Curr. Opin. Investig. Drugs、２００３年、４巻、１１９０〜１１９７頁）。食糧摂取におけるニューロンヒスタミンの役割は、何年にもわたって立証されてきており、ニューロンヒスタミン放出および／またはシグナル伝達は、レプチン、アミリンおよびボンベシン等の摂食サイクルにおける公知のメディエーターの食欲抑制作用に関与するとされている。脳において、Ｈ３受容体は、視床下部におけるヒスタミン放出の調整に関与している。その上、インシチュ交雑研究は、熱発生の調整における役割を示すラット褐色脂肪組織中でのヒスタミンＨ３受容体ｍＲＮＡ発現を明らかにした（Karlstedtら、Mol. Cell. Neurosci.、２００３年、２４巻、６１４〜６２２頁）。さらに、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、肥満の種々の前臨床モデルにおいて調査され、マウスにおける食糧摂取を低減させ、体重を低減させ、かつ総体脂肪を低下させる上で有効であることを示している（Hancockら、Eur. J. Pharmacol.、２００４年、４８７巻、１８３〜１９７頁）。肥満の治療に使用される最も一般的な薬物は、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）およびオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）であり、これらのいずれも、限られた有効性および重大な副作用を有する。したがって、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト等の新規抗肥満剤が必要である。]
[0337] ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、アレルギー性鼻炎および鼻詰まりを含む上気道アレルギー応答（米国特許第５，２１７，９８６号、同第５，３５２，７０７号および同第５，８６９，４７９号）を治療するためにも使用され得る。アレルギー性鼻炎は、多数の人々に影響を及ぼしている発生頻度の多い慢性疾患である。末梢におけるヒスタミンＨ３受容体発現の定量的ＰＣＲによる最近の分析は、Ｈ３受容体ｍＲＮＡがヒト鼻粘膜において多量に発現することを明らかにした（Vartyら、Eur. J. Pharmacol.、２００４年、４８４巻、８３〜８９頁）。加えて、鼻詰まり解消のネコモデルにおいて、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとＨ１受容体アンタゴニストクロルフェニラミンとの組合せは、アドレナリンアゴニストに見られる血圧上昇効果なしに、有意な鼻詰まり解消をもたらした（McLeodら、Am. J. Rhinol.、１９９９年、１３巻、３９１〜３９９頁）。故に、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、単独で、またはアレルギー性鼻炎および鼻詰まりの治療用のＨ１受容体遮断と組み合わせて使用され得る。]
[0338] ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、疼痛治療の治療可能性を有する（Medhurstら、Biochemical Pharmacology（２００７年）、７３巻（８号）、１１８２〜１１９４頁）。]
[0339] 医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書において記載されている通りの１種または複数の化合物と１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。]
[0340] 本発明のいくつかの実施形態は、医薬組成物を生成する方法であって、本明細書において開示されている化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも１種の化合物と薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む方法を含む。]
[0341] 製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）を、液体または微粉化した固体担体または両方と所要の割合で均一に混合し、次いで、必要ならば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製できる。]
[0342] 経口投与用の錠剤およびカプセル剤において、結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤等の従来の賦形剤を使用してよい。経口投与用の液体調製物は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤、およびシロップ剤の形態であってよい。代替として、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構成され得る乾燥粉末の形態であってもよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤および香味料および着色料等のさらなる添加物を液体調製物に添加してよい。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、溶液をフィルター滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルを充填し密封することによって調製できる。これらは、剤形を調製するための、当業者に周知である多くの適切な方法のうち、ごくわずかな例である。]
[0343] 本発明の化合物は、当業者に周知の技術を使用して、医薬組成物に配合され得る。本明細書において言及されているもの以外の適切な薬学的に許容される担体は当技術分野において公知であり、例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、第２０版、２０００年、Lippincott Williams & Wilkins（Gennaroら編）を参照されたい。]
[0344] 予防または治療において使用するために、本発明の化合物は、代替的使用において未加工のまたは純粋な化学物質として投与され得ることが可能であるが、しかしながら、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として化合物または活性成分を提示することが好ましい。]
[0345] 故に、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、１種もしくは複数の薬学的に許容されるその担体および／または予防成分と一緒に含む医薬製剤をさらに提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容される」ものでなくてはならず、かつ、そのレシピエントに対して過度に有害であってはならない。]
[0346] 医薬製剤は、経口、直腸内、鼻腔内、局所（口腔および舌下を含む）、膣内もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、または吸入、注入もしくは経皮パッチによる投与に適した形態のものを含む。経皮パッチは、薬物の崩壊を最小限に抑えた効率的な様式で吸収用の薬物を提示することにより、制御された速度で薬物を分注する。典型的には、経皮パッチは、不透過性バッキング層、単一の感圧接着剤、および放出ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者であれば、技術者の要求に基づいて所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適した技術を理解し認めるであろう。]
[0347] 本発明の化合物は、このように、従来のアジュバント、担体または希釈剤と一緒に医薬製剤の形態に入れられてよく、その単位用量およびそのような形態の単位用量は、錠剤もしくは充填カプセル剤等の固体として、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはそれらを充填したカプセル剤等の液体としてすべて経口使用に；直腸内投与のための坐剤の形態で；あるいは、非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射溶液の形態で用いられ得る。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、さらなる活性化合物または原料の有無にかかわらず従来の成分を従来の割合で含み得、そのような単位剤形は、用いられるように意図された日用量範囲に相応する任意の適切な治療有効量の活性成分を含有し得る。]
[0348] 経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液体の形態であってよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する用量単位の形態で作製される。そのような用量単位の例は、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはバレイショデンプン等の従来の添加物；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；コーンスターチ、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤；およびタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性成分は、組成物として注射によって投与されてもよく、ここで、例えば、生理食塩水、ブドウ糖または水が適切な薬学的に許容される担体として使用され得る。]
[0349] 本発明の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体は、医薬組成物中の活性成分として、とりわけヒスタミンＨ３受容体調節剤として使用され得る。用語「活性成分」は、概して医薬的利益を提供しないものとして認識されているであろう「非活性成分」とは対照的に、「医薬組成物」の文脈で定義され、主要な薬理作用を提供する医薬組成物のコンポーネントを意味するように意図されている。]
[0350] 本発明の化合物を使用する場合の用量は、広い限界内で変動し得、慣例および医師に公知の通り、各個々の症例において個々の状態に合わせられるようになっている。用量は、例えば、治療される病気の性質および重症度によって、患者の状態によって、用いられる化合物によって、あるいは急性もしくは慢性疾患状態が治療されるのか、または予防が実行されるのかによって、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかによって決まる。本発明の代表的な用量は、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇを含むがこれらに限定されない。特に比較的多量が必要と思われる場合、日中に複数回用量、例えば２、３または４回用量を投与してよい。個体に応じて、かつ患者の医師または介護者によって適切と思われた場合、本明細書において記載されている用量から上下に逸脱することが必要な場合もある。]
[0351] 治療において使用するために必要な活性成分またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によってだけでなく、投与経路、治療されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変動し、最終的には担当医または臨床医の裁量に委ねられることになる。概して、当業者は、モデル系、典型的には動物モデルにおいて得られたインビボデータを、ヒト等の別のモデルに外挿する手法を理解している。いくつかの状況において、これらの外挿は、単に哺乳動物、好ましくはヒト等の別のモデルと比較した動物モデルの体重に基づいているだけの場合もあるが、より多くの場合、これらの外挿は単純に体重に基づくものではなく、むしろ様々な要因を組み込んでいる。代表的な要因は、患者の種類、年齢、体重、性別、食習慣および医学的状態；疾患の重症度；投与経路；用いられる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロフィール等の薬理学的考慮事項；薬物送達系が利用されるか；急性もしくは慢性疾患状態が治療されているのか、または予防が実行されるのか；あるいは本発明の化合物に加えてかつ薬物組合せの一部としてさらなる活性化合物が投与されるかを含む。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を治療するための投薬レジメンは、上記で列挙した通りの様々な要因に従って選択される。故に、用いられる実際の投薬レジメンは広く変動し得、したがって好ましい投薬レジメンから逸脱する場合があり、当業者であれば、これらの典型的な範囲外の用量および投薬レジメンを試験することができ、適切な場合、本発明の方法において使用できることを認識するであろう。]
[0352] 所望の用量は、好都合なことに、単回用量で、または、例えば１日当たり２、３、４回もしくはそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）等の適切な間隔で投与される分割用量として提示され得る。サブ用量自体を、例えば大まかに間隔を空けたいくつかの不連続投与にさらに分割してよい。日用量を、特に比較的多量が投与されるのが適切と思われる場合、数部、例えば２、３または４部の投与に分割してよい。適切ならば、個体の行動に応じて、指示された日用量から上下に逸脱することが必要な場合がある。]
[0353] 本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口剤形で投与され得る。下記の剤形は、活性コンポーネントとして、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含み得ることが当業者には明らかであろう。]
[0354] 本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択肢は、固体、液体または両方の混合物のいずれかであってよい。固体形態調製物は、散剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１種または複数の物質であってよい。]
[0355] 散剤において、担体は、微粉化した活性コンポーネントとの混合物中にある微粉化した固体である。]
[0356] 錠剤において、活性コンポーネントは、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、かつ所望の形状およびサイズに圧縮されている。]
[0357] 散剤および錠剤は、変動するパーセンテージ量の活性化合物を含有し得る。散剤または錠剤中の代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含有し得るが、技術者ならばこの範囲外の量が必要となる場合を知っているであろう。散剤および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。用語「調製物」は、活性化合物の、カプセル剤を提供する担体としての封入材料との製剤を含むことを意図されており、ここで、該活性コンポーネントは、担体の有無にかかわらず、担体に囲まれ、故に担体と会合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用され得る。]
[0358] 坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混和物等の低融点ワックスを最初に融解し、その中に活性コンポーネントを撹拌することによって均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、それによって凝固させる。]
[0359] 膣内投与に適した製剤は、適切であることが当技術分野において公知であるような担体を活性成分に加えて含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状物またはスプレーとして提示され得る。]
[0360] 液体形態調製物は、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として配合され得る。注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液は、適切な分散化または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って配合され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液等であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣行的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製における使用を見出している。]
[0361] このように、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入による）のために配合でき、アンプル、予め充填されたシリンジ、小容量注入における単位用量形態で、または保存料が添加された複数回投薬容器で提示され得る。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルション等の形態をとり得、懸濁化、安定化および／または分散化剤等の製剤化剤（formulatory agent）を含有し得る。代替として、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、または、適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水による使用前の構成用の、溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形態であってもよい。]
[0362] 経口使用に適した水性製剤は、活性コンポーネントを水に溶解しまたは懸濁させ、要望に応じて、適切な着色料、香味料、安定化および増粘化剤を添加することによって調製できる。]
[0363] 経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化した活性コンポーネントを、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは他の周知の懸濁化剤等の粘性材料とともに水中に分散させることによって作製できる。]
[0364] 使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換するように意図されている固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。これらの調製物は、活性コンポーネントに加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。]
[0365] 表皮への局所投与のために、本発明による化合物は、軟膏、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして配合され得る。]
[0366] 軟膏およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘化および／またはゲル化剤の添加によって水性または油性基剤と配合され得る。ローション剤は水性または油性基剤と配合され得、概して、１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘化剤または着色剤も含有することになる。]
[0367] 口への局所投与に適した製剤は、香味付けした基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を含む。]
[0368] 液剤または懸濁剤は、従来の手段によって、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔へ直接塗布される。これらの製剤は、単回または複数回投薬形態で提供され得る。ドロッパーまたはピペットの後者の場合、これは、患者が適切な予め定められた体積の液剤または懸濁剤を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、定量噴霧式スプレーポンプを利用して達成され得る。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：［式中、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択され、ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、Ｖは、ＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない］から選択される化合物。
請求項2
Ｒ１はＨである、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ｒ１はメチルである、請求項１に記載の化合物。
請求項4
Ｒ２はＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項5
Ｒ２はフルオロまたはクロロである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項6
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、かつＲ４がＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
請求項7
Ｒ３がメチルであり、かつＲ４がＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
請求項8
Ｒ３およびＲ４が、両方Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
請求項9
Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
請求項10
Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−４−イル、６−ヒドロキシピリジン−２−イルおよび６−メトキシピリジン−３−イルから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
請求項11
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
請求項12
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、すべてＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
請求項13
ｍは０である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
請求項14
ｍは１である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
請求項15
ｎは１である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項16
ｎは２である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項17
ＶはＯである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項18
ＶはＣＨ２である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項19
Ｖは存在しない、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項20
式（Ｉｃ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：［式中、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、かつＲ４がＨであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらの両方が結合した原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、Ｖは、ＣＨ２、Ｏであるかまたは存在しない］から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項21
式（Ｉｃ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：［式中、Ｒ１はＨまたはメチルであり、Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロであり、Ｒ３はＨまたはメチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択され、ｍは０または１であり、ｎは１または２であり、Ｖは、ＣＨ２であるかまたは存在しない］から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項22
式（Ｉｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：［式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項23
式（Ｉｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：［式中、Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項24
式（Ｉｋ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：［式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項25
式（Ｉｋ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：［式中、Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項26
式（Ｉｍ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：［式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている］から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項27
式（Ｉｍ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：［式中、Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イルおよび２−ヒドロキシピリジン−４−イルから選択される］から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項28
以下の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：（Ｒ）−３−メトキシ−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；（Ｒ）−シクロプロピル（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；（Ｒ）−シクロプロピル（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；（Ｒ）−３−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；（Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）メタノン；（Ｒ）−３−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）プロパン−１−オン；（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；（２，２−ジフルオロシクロプロピル）（６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン；（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン；（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；（Ｒ）−４−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）ブタン−１−オン；（Ｒ）−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；（Ｒ）−２−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−４−メトキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン；（Ｒ）−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；（Ｒ）−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；および（Ｒ）−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンから選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項29
以下の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物：１−（（Ｒ）−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；シクロプロピル（（Ｒ）−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）メタノン；（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン；（Ｒ）−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；（Ｒ）−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；（Ｒ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン；（Ｒ）−２−メトキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エタノン；（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）エタノン；１−（（Ｒ）−９−フルオロ−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−１−（５−フルオロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；１−（７−ヒドロキシ−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−１−（７−メチル−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；１−（７−メトキシ−１−メチル−８−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−１−（７−メトキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−１−（７−ヒドロキシ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（７−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−１−（７−フルオロ−６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；１−（４−メチル−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；（Ｒ）−１−（６−（３−フルオロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；および（Ｒ）−１−（６−（２−クロロ−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンから選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項30
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン塩酸塩（形態１）の結晶形態。
請求項31
実質的に図１４に示されている通りの粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３０に記載の結晶形態。
請求項32
実質的に図１６に示されている通りの動的蒸気収着プロフィールを有する、請求項３０または３１に記載の結晶形態。
請求項33
実質的に図１５に示されている通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の結晶形態。
請求項34
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
請求項35
個体において覚醒を誘発するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
請求項36
個体においてヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
請求項37
個体において、認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
請求項38
個体において、認知障害を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
請求項39
個体において、ナルコレプシーを治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
請求項40
個体において、交代勤務睡眠障害、時差ボケ、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害、統合失調症および疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
請求項41
覚醒を誘発するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
請求項42
ヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
請求項43
認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択される障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
請求項44
認知障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
請求項45
ナルコレプシーを治療するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
請求項46
交代勤務睡眠障害、時差ボケ、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害、統合失調症および疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
請求項47
療法による前記ヒトまたは動物体の治療方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
請求項48
覚醒を誘発するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
請求項49
ヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
請求項50
認知障害、てんかん、脳外傷、鬱病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ボケ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、認知症、アルツハイマー病ならびに疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
請求項51
認知障害を治療するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
請求項52
ナルコレプシーを治療するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
請求項53
交代勤務睡眠障害、時差ボケ、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害、統合失調症および疼痛から選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法にて使用するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
請求項54
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０から３３のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。